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原标题:发现揭示肿瘤基因组稳定性的新机制

浏览次数:140 时间:2019-10-07

在序贯化疗中,一些增殖较快的肿瘤,如绒癌、白血病等,处于增殖期的细胞较多,通常先采用细胞周期特异性药物杀灭周期敏感细胞,之后再用细胞周期非特异性药物杀灭其他各期的肿瘤细胞。

三.肿瘤的生长

发现揭示肿瘤基因组稳定性的新机制 近日,《自然》在线发表了一篇揭示肿瘤基因组稳定性新机制的文章,或为肿瘤找到潜在的靶向治疗方法。

对于增殖较慢的肿瘤,通常先给予 CCNSA,大量杀灭肿瘤细胞,使其总数减少,驱动更多的 G0 期细胞进入增殖期,继而给予 CCSA 以杀伤重新进入增殖周期的细胞。

(一).肿瘤的生长方式

随着人口老龄化、诊断技术不断提高、空气污染等原因,肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高。浙江大学医学院的应颂敏教授和沈华浩教授在“国家自然科学基金优秀青年科学基金”等项目的资助下,与丹麦哥本哈根大学合作,首次发现肺癌细胞在有丝分裂期存在DNA复制行为,并发现肿瘤细胞这种在M期的DNA复制是其赖以生存的一个重要机制。

那么到底哪些药物属于 CCSA?哪些药物属于 CCNSA 呢?

1.膨胀性生长(expansive growth):肿瘤生长缓慢,不侵袭周围正常组织,与周围组织分界清楚。这种生长方式对组织器官的影响主要是挤压和阻塞。

学术界普遍认为,染色体的DNA复制、DNA损伤应答和修复保证了生命基因组的稳定性,是最基本的生命现象之一。正常细胞的分裂遵循经典的细胞分裂周期理论——复制前期、复制后期。在正常细胞中,DNA复制只能发生在细胞周期的S期,即在S期完成DNA复制。

简单回顾一下细胞周期

2.外生性生长(exophytic growth):体表和体腔或者管道器官的肿瘤,常向表面生长并形成突起,呈乳头状,息肉状,蕈伞状或菜花状。良性和恶性肿瘤都有外生性生长,但恶性基底部往往有浸润,肿瘤中央部坏死形成恶性溃疡。

“我们发现在肿瘤细胞中,M期染色体的断裂和修复机制可以让肿瘤细胞生存得更好。”文章共同第一作者、国家“青年千人计划”专家、浙江大学医学院教授应颂敏在接受《中国科学报》记者采访时说。

为了方便理解,我们先来复习一下细胞周期。整个细胞周期可分为 DNA 合成前期,DNA 合成期,DNA 合成后期和分裂期。

3.浸润性生长(invasive growth):肿瘤细胞沿组织间隙或淋巴管向周围组织伸展,就像树根长入泥土,浸润并破坏周围组织,使肿瘤组织和周围正常组织界限不清。

这项研究发现,肺癌细胞在有丝分裂期复制的DNA主要位于“脆性位点”,在有丝分裂前期,肺癌细胞会启动核酸酶MUS81、DNA聚合酶POLD3依赖的DNA复制,从而减少染色体的错误分离和不分离,由此在细胞周期的最后阶段,通过DNA复制修复肿瘤细胞因复制压力而产生的DNA损伤,维持染色体的稳定性。

G1 期,细胞主要合成除 DNA 以外的有丝分裂所需的物质,包括一些核糖体、蛋白质等;

(二).肿瘤生长的微观视角

“在之前研究的基础上,我们发现了肿瘤细胞染色体断裂修复的机制,也就是发现了在肿瘤细胞的染色体断裂之后,新的DNA合成可以填补这些断裂缺失了的位点。”应颂敏说。

S 期,细胞主要完成 DNA 的合成和复制,同时,为了形成方便 DNA 复制的结构,通常需要拓扑异构酶的协助;

1.肿瘤细胞生长的倍增时间(doubling time):从一个细胞分裂增殖为两个子细胞所需要的时间。

基因组重排是一把“双刃剑”

G2 期,细胞继续合成有丝分裂所需物质,包括微管等;

2.肿瘤细胞的生长分数(growth fraction):肿瘤细胞群体中处于增殖状态(S+G2期)的细胞比例。DNA的复制期在S期进行,分裂在M期,G1为S期做准备,G2为M期做准备。

众所周知,一个细胞分裂繁殖一次,它所有的DNA就要复制一次。而DNA复制的工具受损,或引起DNA修复损伤则可导致DNA复制压力。肿瘤细胞繁殖的速度快,要在更短的时间内繁殖同样数量的DNA,引起复制损伤的几率就更大。

M 期,在微管等的作用下,细胞由一个母细胞分裂成两个子细胞。

3.肿瘤细胞的生成和丢失,是影响肿瘤生长速度的一个重要因素。

在此前的研究中,该研究组曾发现了染色体断裂的机制,染色体“脆性位点”在细胞分裂期显示为间隙或不连续的间隔区,脆性位点在物种间保守,且该区域染色体易断裂,推测其对肿瘤相关联的错误基因组重排有影响。

细胞周期特异性药物

4.肿瘤是一类细胞周期疾病(cell cycle disease),基因的突变,导致了细胞周期失控,使细胞获得以增殖过多,凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。生长因子,凋亡活化基因p53,Bax,以及凋亡抑制基因bcl-2参与其中。bcl-2高表达明显增加肿瘤细胞对化疗药物如氮芥,卡铂,甲氨蝶呤,阿糖胞苷,多柔比星,环磷酰胺等的耐受性。

“基因组的重排是一把‘双刃剑’。健康的细胞基因组是稳定的,基因组重排是导致健康细胞转化为肿瘤细胞的一个重要因素之一;反过来,肿瘤细胞又需要基因组的稳定性,否则肿瘤细胞就会死亡。”应颂敏说。

由于 S 期是 DNA 合成的主要时期,M 期是细胞分裂的主要时期,因此大多数 CCSA 都针对于这两个时期。

5.肿瘤干细胞(cancer stem cell CSC)是肿瘤细胞群中,具有分化产生肿瘤细胞能力的少量细胞。只要CSC存在,肿瘤就不可能消除或可以重新增长,现阶段肿瘤学治疗药物均针对或灭杀处于增殖活跃阶段的肿瘤子代细胞,这种方式只能使肿瘤暂时缩小。肿瘤团块可以认为是一种畸形的器官,肿瘤起源于单一克隆细胞,却产生了具有无限增殖能力,有限增殖能力和无增殖能力的各种细胞亚群,提示CSC的分化演进过程和正常干细胞类似。

根据这项研究,肿瘤细胞用M期的修复机制维持了基因组的稳定性,以满足其存活和快速增殖的需要。在肿瘤细胞中,癌基因诱导了DNA复制压力,异常增殖的肿瘤细胞由于存在DNA复制压力,它在“规定动作”的S期进行的DNA复制留下了很多的DNA损伤,使得DNA变得很不稳定,导致了肿瘤细胞的基因组不稳定性,进而驱动癌变。

S 期特异性药物

6.CSC的演变。CSC同正常干细胞类似正常情况下处于G0期,不对称分裂使一个干细胞进入增殖分化,另一个干细胞成为G0期的自我储备细胞,这使得针对灭杀增殖阶段肿瘤细胞的治疗策略无效,CSC是纯天然的放化疗抵抗细胞,但并非所有的CSC都对放化疗不敏感。外科手术根治扩大切除恶性肿瘤组织,部分患者数年内有复发转移,是因为循环系统中存在微转移CSC。肿瘤团块增长到一定程度,会产生对称分裂用来扩大CSC细胞池,机体多个转移瘤每个病灶至少具备一个CSC才能形成。

近年来,肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高,目前的放疗、化疗等肿瘤治疗手段对正常细胞伤害巨大。

美高梅手机网址平台,抗代谢类药物,包括抗叶酸类、抗嘌呤类、抗嘧啶类,作用机制主要为抑制 DNA 合成;一些植物类药物,包括喜树碱类、依托泊苷、替尼泊苷等(具体分类方法见文章「 化疗药太多记不住?1 张表搞定!」),作用机制主要为抑制拓扑异构酶,因此均属于针对 S 期的 CCSA。

7.肿瘤小生境(niche):肿瘤生长转移过程中需要与周围环境中的其他细胞和细胞因子相互影响,适应后才能获得自我更新与增殖分化能力,这一环境成为小生境,或龛。CSC适应小生境能力越强,肿瘤增殖越快,转移越早。肿瘤小生境中的微小血管和淋巴管为主要结构。

英国皇家科学院院士伊恩希克森教授指出,有丝分裂期DNA复制的发现对包括核酸修复、复制和肿瘤等许多领域的研究将产生重要影响。该发现是对脆性位点机制的重新审视,即脆性位点并非染色体真正断裂,而是细胞分裂期新合成的DNA区域,它之所以看起来像断裂,是因为新合成的DNA区域与染色体其他区域连接不紧密。

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四.细胞的死亡。

“正常细胞在有丝分裂期的合成很少,如果能够阻止M期DNA的合成,那么就有可能在选择性杀死肿瘤细胞的同时,对正常细胞不产生大的影响。”应颂敏说。对于未来,他坦言,目前相关的研究还仅仅停留在理论阶段,下一步的关键是寻找破坏M期DNA合成的方式,比如筛选小分子抑制M期DNA复制关键的蛋白等。而发现的肺癌细胞依赖的有丝分裂期DNA复制的特异性信号通路,也将为肺癌靶向治疗提供新的潜在治疗靶点。

博来霉素作用机制主要为破坏 DNA 结构(在 S 期 DNA 合成之后),因此属于针对 G2 期的 CCSA(其也可作用于 S 期晚期,但对于 G2 期的作用更显著)。

1.细胞死亡的标准:(1)细胞丧失细胞膜完整性,体外活性染料能够渗入(2)细胞彻底碎裂成离散的小体(3)在体内,细胞残骸被临近细胞吞噬。细胞死亡是多细胞生物体发育和维持自身稳态的重要生理过程和调节方式。

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2.细胞死亡的分类,根据形态学标准分为凋亡(apoptosis),坏死(necrosis),自噬(autophagy),有丝分裂灾难(mitotic catastrophe)。根据功能分为程序性细胞死亡和非程序性细胞死亡。

部分植物类药物,包括长春碱类和紫杉类,作用机制主要为抑制微管发挥作用,因此属于针对 M 期的 CCSA。

3.凋亡(apoptosis):具有特殊形态特征的细胞死亡,凋亡的特征是细胞皱缩,细胞膜内测的磷脂酰丝氨酸外翻,细胞膜起泡和染色体凝集,边缘化。 凋亡对器官和组织的重塑,维持正常机体自身稳态中发挥作用。 凋亡的失调可导致多种疾病,细胞凋亡信号异常可导致肿瘤发生,目前比较清楚的是TP53突变,Bcl-2家族蛋白表达增加及TNF受体家族的突变。            对肿瘤细胞凋亡分子机制的研究成为药物开大的新思路,酪氨酸激酶抑制物伊马替尼,可通过上调促凋亡Bcl-2家族成员而杀伤慢性髓系白血病细胞,这是目前唯一能特异性杀伤肿瘤细胞的小分子药物。

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4.坏死(necrosis):细胞受到环境中的物理或化学因素刺激所发生的细胞被动死亡,主要形态学特点表现为细胞肿胀,细胞膜的快速崩解,细胞器的崩溃。坏死性细胞死亡的机制有(1)死亡受体诱导的坏死(2)病原体识别受体诱导的坏死(3)DNA损伤诱导的坏死(4)坏死性细胞死亡涉及多种介质,如活性氧分子(ROS),Ca离子,钙蛋白酶,组织蛋白酶,磷脂酶,神经酰胺等。ROS修饰蛋白质使其丧失正常功能,诱导脂类过氧化影响线粒体重要功能发挥,导致质膜和内质网,溶酶体内膜不稳定。    虽然凋亡是组织重塑必不可少的,但坏死在一定情况下可替代凋亡来清除不必要的细胞。      可诱导肿瘤细胞坏死的手段包括光动力疗法PDT和DNA烷基化损伤药物。PDT疗法是将外源性光敏剂注入患者血管中,光敏剂能动态地浓集于生长异常的组织中如肿瘤,经光激发后光敏剂可产生ROS从而导致细胞死亡。

烷化剂可以使 DNA 双链之间形成非常紧密的结合,导致 DNA 无法完成复制、转录和翻译等过程,因此对细胞周期的各个阶段皆可产生影响,属CCNSA。

5.自噬(autophagy)是一种进化保守的代谢途径,使真核细胞能够降解并回收细胞组分进行再利用,典型特征是胞内存在用来包裹被降解物的双层膜囊泡。

蒽环类药物可以通过多种机制影响细胞周期的各个阶段,也属CCNSA。

6.促炎性细胞死亡(pyroptosis)是一种受控的细胞死亡形式,在多种病原体感染的单核细胞,巨噬细胞和树突状细胞中均存在促炎性细胞死亡。

那么具体哪些药物属于 CCSA?哪些药物属于 CCNSA ?记住下图即可掌握。

7.有丝分裂灾难(mitotic catastrophe):有丝分裂调定点有缺陷的细胞发生异常有丝分裂时发生的细胞死亡。特点是染色体异常或不均匀地复制并分裂为两个细胞。      在肿瘤细胞中有丝分裂灾难很常见,破坏微管系统和引起DNA损伤的药物均可导致有丝分裂灾难。

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五.肿瘤的侵袭和转移

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(一)肿瘤的血管生成和抗血管治疗

1.血管生成(Angiogenesis):从已存在的血管床产生新血管的过程。                                          血管发生(vasculogenesis):在没有血管存在的情况下,内皮前体细胞移行和分化,从头产生新血管的过程。

2.促血管生成活性内源性分子:血管内皮细胞生长因子(VEGF),血小板源性生长因子(PDGF),成纤维细胞生长因子(FGF),血管生成素(Ang)。抗血管生成分子,包括血管抑素,内皮抑素。血管生成在原有微血管基础上通过芽生方式形成新生毛细血管。肿瘤新生血管的血管壁并不完全由内皮细胞构成,可能部分由肿瘤细胞组成,称为血管镶嵌,甚至血管壁完全由细胞组成,称为血管拟态。

3.肿瘤血管的结构:结构紊乱,管腔高度无序,迂曲,粗细不均,分支过多,进一步导致血流紊乱,缺氧和酸性物质堆积。

4.肿瘤的抗血管治疗:主要针对肿瘤血管形成的调控分子及关键步骤进行干预,包括(1)抑制肿瘤细胞释放血管形成因子(2)抗体介导的阻断血管形成因子和受体结合(3)抑制内皮细胞分裂和迁移(4)干扰内皮细胞分化成完整的毛细血管及防止新生血管和宿主细胞之间的吻合形成。

5.临床应用的抗血管生成药物:(1)单克隆抗体类药物,如贝伐单抗是人源化VEGF抗体(2)小分子靶向药物,如酪氨酸激酶抑制剂TKI能够抑制VEGF-R磷酸化从而阻断内皮细胞增殖(3)蛋白类药物,如内皮抑素,肿瘤抑素(4)化疗药物,如沙利度胺,来那度胺具有抗血管生成的活性。

6.实验阶段的抗血管生成治疗:(1)抗血管免疫治疗(2)抗血管生成基因治疗,通常将有毒性的基因或免疫放化疗致敏基因导入肿瘤细胞治疗肿瘤,如内皮抑素重组腺病毒的临床试验(3)血管破坏药物,如秋水仙碱,长春碱。

(二)肿瘤的侵袭和转移

1.侵袭(invasion):肿瘤细胞脱离原发肿瘤并破坏和分布于周围组织及间隙的过程。          2.转移(metastases):恶性肿瘤细胞脱离原发部位,在体内通过各种途径转运,到达与原发部位不连续的组织继续生长,并形成与原发肿瘤同样病理性质的继发肿瘤的过程。恶性肿瘤的转移途径主要包括血路转移,淋巴道转移,种植转移。

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